第三代溶栓剂的作用特点及其研究现状
[作者：佚名 | 转贴自：本站原创 | 点击数：1484 | 更新时间：2007-5-8]
第三军医大学附属西南医院烧伤研究所周红医师就组织型纤溶酶原激活剂(tissuetypeplasminogenactivator，t-PA)类溶栓剂研究中有关第三代溶栓剂t-PA的研究现状进行了国内外文献回顾综述：
在心血管栓塞性疾病中"症状出现后尽快恢复全面的再灌注"概念的确立，使得溶栓剂尤其是组织型纤溶酶原激活剂(tissuetypeplasminogenactivator，t-PA)在心血管疾病中的作用得到充分的肯定。
对第一、二、三代溶栓剂的概念及其主要特点总结比较：
第一代溶栓剂：链激酶(Streptokinase)和尿激酶(Urokinase)：优点：采用冠状动脉内或静脉给予链激酶，对栓塞性疾病有一定疗效，价格较便宜，缺点：是引起机体广泛出血，尤其是颅内出血的危险很大，给药方案复杂不易操作，一半的病人不能在90分钟内建立良好再灌注等。
第二代溶栓剂：t-PA：作用明显优于链激酶，在症状发作后的短时间内给药对恢复再灌注作用明显；缺点：半衰期较短(约3min)，需短时间内大量给药，价格昂贵，而且引起颅内出血的危险同样较大，给药复杂、不能在90分钟内建立良好再灌注等同一代。
第三代溶栓剂：已进行临床研究的为reteplase(r-PA)，它只有t-PA的K2区及P区。优点：延长半衰期、更快更彻底溶栓的作用和较少颅内出血的危险。另外，t-PA的TNK突变体和n-PA均在动物实验和小规模I临床试验中，表现出较长的半衰期和良好的溶栓活性。不良反应较小。缺点：引起颅内出血的危险性依然存在。是目前亟待解决的问题之一。
作者认为理想的溶栓剂应具有以下特点：在血管栓塞处尽快恢复TIMI三级血流，较长半衰期、允许注射，颅内出血危险小，价格合理。
野生型t-PA分子有5个功能区：F、E、K1、K2、P，分别有不同的功能；r-PA和t-PA的突变体只含有t-PA的K2区和P区，而F区、E区和K1区缺失，为在大肠杆菌中表达的无糖基侧链的蛋白质。K2区的存在使r-PA保存了t-PA的纤维蛋白特异性；但由于缺失F区，则无与纤维蛋白的高亲和力，与野生型t-PA相比，r-PA有较长的半衰期(约为18min，比野生型t-PA长6倍)，并具有迅速溶解冠状动脉内血栓的作用。
作者引用文献展示了第三代溶栓剂的效果：在兔股静脉血栓实验中，单次注射r-PA比t-PA的效力强5.3倍，血浆清除率则低4.3倍。在狗冠状动脉栓塞实验中，r-PA与t-PA、链激酶、尿激酶等相比，能够更快地达到再灌注的目的，而引起出血危险最小。r-PA与抗溶栓剂联用，可能在r-PA溶解纤维蛋白后保存其作用有利。在狗肺动脉栓塞模型中，r-PA能有效逆转肺动脉的高血压状态。在这些模型中，作为一次注射用的r-PA比其他溶栓剂的作用更快。
r-PA第一阶段的Ⅱ期临床设计和结果：最初在42例病人中采用10U的剂量，未达到先前设定的90min有效率，(90minTIMI二级或三级血流恢复率为67％)。以后将剂量提高至15U采用单次注射给药，在100例的病人组中，有效率为76％。为进一步提高效率，研究者提出两次给药的概念，并在50例病人的无对照的剂量研究中进行开放式研究，给药方式为10U加5U，两次间隔时间为30min，有效率为78％。
为进一步证实r-PA的安全性和有效率，在6010例AMI病人中进行r-PA10U加10U的给药方案和链激酶的作用效果的研究，起始观察点为30天死亡率。结果r-PA的安全性被进一步证实。
GUSTO临床研究发现，采用r-PA加速给药方案比链激酶以及常规的t-PA给药方案有效率和安全性更高。接受r-PA治疗的病人取得较t-PA更好的TIMI二级或三级血流(分别为83.4％和73.3％，P=0.03)，而取得TIMI三级血流的情况r-PA也明显优于t-PA(分别为59.9％和45.2％，P=0.01)。在INJECT的实验中，r-PA的出血以及其他不良反应均较少，简单的两次给药方案可获得较快的溶栓作用，勿需连续给药，并可使AMI病人的死亡率下降。
t-PA突变体：
TNK是野生型t-PA分子的多位点突变体，突变的总体结果为半衰期得以延长为18min，而且能对抗PAI-1的抑制作用，具有高纤维蛋白特异性和结合力，而且比野生型t-PA具有较强的水解活性。在动物实验中，TNK似乎有更迅速和完全的溶栓作用，而颅内出血的危险性更小，对抗PAI-1的作用比t-PA强80倍，30mg与50mg剂量的TIMI三级血流恢复率分别为57％、64％，可采用单次给药方式，有关药效学和安全性的结果也令人鼓舞。
n-PA是野生型t-PA的突变体，有更长的半衰期(约30～40min)，与纤维蛋白的亲和力比TNK小。动物实验结果表明，n-PA有更好的酶活性和较低的纤维蛋白亲和力。目前已进行有关剂量范围的研究。由于n-PA的半衰期非常长，单次给药更为合适。
来源：摘自：国外医学：心血管病分册2000年9月第28卷第5期2001-9-1
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